衰老过程中的低度炎症

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全球人口老龄化已经成为一个重要的公共卫生问题。而衰老的特征就是血液中炎症标志物浓度的增加，这种现象被称为“炎症”。炎症反应是一种对有害条件的急性反应，有利于组织的防御、修复、转换和适应。然而，慢性和低度炎症也可能会对组织和正常功能有害。

衰老与免疫系统的复杂变化和失调有关。免疫系统的老化是抗原过多和免疫细胞过少而导致的，也被称为免疫衰老。而低度慢性炎症状态是一种伴随衰老过程普遍存在的现象，故老年人血清中的几种炎症介质水平增加了2到4倍。

许多研究表明，老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。

最近以不同年龄段的意大利受试者为研究对象，检测了19种生物标记物，观察到10个生物标记物与年龄有明显的相关性（表1）。

表1炎症生物标记物和纤维蛋白原显著相关的年龄组的浓度水平

这些数据表明，促炎与抗炎介质之间的平衡的重要性，因此，高水平的抗炎分子的存在可以减弱炎症的不利影响，而促炎分子的存在可能会提升抗炎介质水平。

炎症介质与疾病

炎症介质与疾病的发生

在老年人中，IL-6水平与握力和腿部爆发力呈负相关，可预测残疾的发生，与较高的死亡率呈正相关。

IL-1β与年龄相关的疾病如心绞痛、充血性心力衰竭和血脂异常有关。

CRP浓度与血管疾病、呼吸系统疾病和几种癌症导致的较高死亡率风险相关。

纤维蛋白原与老年人的2型糖尿病有关。

IL-6和可溶性TNF-α受体-1的炎症指数评分能够预测心血管健康研究中受试者的死亡率。

促炎和抗炎分子的年龄相关模式可以预测死亡率和多种慢性疾病，包括糖尿病、心血管疾病和心肌梗死、关节炎和肾病。

IL-6、IL-1ra、TNF-α受体II与慢性疾病的发生有关。

随着年龄的增长，基线IL-6水平的升高和IL-6水平的急剧升高与多发病率随时间的快速增长呈独立相关性。

低度炎症的潜在触发因素

细胞衰老时产生的自分子可以与固有免疫受体结合从而触发炎症介质的产生。

一个因素是部分细胞因子或代谢产物导致低度炎症。

线粒体DNA（mtDNA）可显著促进炎症的维持，除了mtDNA，许多分子以其通过模式识别受体（PRRs）激活炎症。

在细胞中，部分细胞因子或代谢产物因为不能正常被利用会变为细胞垃圾，随着年龄的增加，细胞垃圾会积累；这一过程可以驱动炎症的发生或发展，并可以在局部和系统上加速衰老过程。

另一个导致低度炎症发生和维持的因素是细胞衰老。

衰老伴随着许多器官和组织中衰老细胞的积累。衰老细胞的特征是一种特殊的分泌表型，称为衰老相关分泌表型，或SASP，它需要产生多种炎症介质。SASP影响细胞微病毒，参与了发育、组织修复和伤口愈合，这在年轻时是有益的。然而，随着人体衰老，作为低度炎症的驱动者，SASP对人体会产生有害影响。

消炎和消炎机制的失效也可能使老年人慢性低度炎症激发。

不同的促炎和抗炎刺激可以源自肠道菌群

老人的细菌组成和肠道生态系统的多样性与年轻个体不同，老年人肠道菌群会增加炎症状态。

在从炎症性疾病或代谢性疾病一直到神经精神疾病的众多免疫介导的疾病中，肠道菌群发生改变（通常称为营养不良）是其共同的特征，其表现为菌群多样性降低，产生丁酸盐的硬毛虫减少，而革兰氏阴性病菌增多，以及产生明显的低度炎症状态。

肠道菌群与宿主免疫系统之间的相互作用在老年人中高度相关。

较小的感染，营养或治疗应激源以及免疫衰老会导致炎症性改变，从而改变肠道的理化条件。

超出微生物群生态稳定性的因素会使生态环境向新的平衡方向转变，从而导致适应不良。

返回初始稳定状态的条件比触发转变的条件更加苛刻，从而使生态系统陷入恶性循环。

从现有数据得出，老年人的肠道菌群组成变异较大，同时生物多样性减少且稳定性受到损害，病原菌增多，有益细菌减少，促炎水平升高；此过程将加速人体衰老，形成恶性循环。

肠道菌群对宿主的肠道上皮和免疫系统的功能性相互作用具有明显的重要性；肠道菌群的活性导致肠道中儿茶酚胺的产生，对肠道生理产生影响；肠道微生物种群的改变和肠道通透性的改变可能直接导致低度炎症。

肠道微生物群与通过肠脑信号传导的宿主行为之间的联系，为人类研究衰老中的低度炎症开辟了新途径，并为改变肠道菌群具有认知和行为影响的干预措施提供了机会。

炎症过程会对中枢神经系统和大脑功能产生影响，活化的免疫细胞释放的促炎细胞因子（例如IL-6，IL-1β，TNF-α）可通过体液，神经和细胞途径进入大脑。

涉及的机制包括：

1）外周细胞因子通过血脑屏障的渗漏区域（例如，室脑室器官和丛状脉络膜）进入大脑；

2）通过细胞因子特异性转运分子的主动转运；

3）活化的内皮细胞释放分子第二信使；

4）激活传入神经纤维，将免疫炎症信息转化为神经反应；

5）通过化学吸引剂依赖性过程使外周免疫细胞浸润。

在大脑中，促炎性细胞因子影响不同系统的神经化学和神经生物学变化。此外，肠道和大脑通过内分泌，免疫和神经途径高度连接（图1），并且肠道-脑轴在调节肠胃中起重要作用。

大脑功能主要包括情绪和认知功能。

图1肠道菌群影响宿主肠道上皮、免疫炎症反应和大脑的一般机制概述

神经内分泌变化

促炎性细胞因子有效地调节神经内分泌系统的活性。

正常情况下，炎症信号与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的刺激相关，会产生皮质激素，具有的免疫调节和抗炎作用；当炎症过程激活时，HPA轴可能会失调，从而加重炎症；这些作用可能取决于糖皮质激素受体（GR）的表达和功能及其信号传导。

神经递质

大量研究表明，促炎性细胞因子对神经递质的代谢和功能具有极大的影响。

其影响依赖于单胺代谢的酶促途径的改变，促炎性细胞因子是相关酶的诱导剂（图2）。

这种机制具有强大的免疫调节活性，它可以通过抑制T细胞功能，激活调节性T细胞和抑制自然杀伤细胞来促进免疫抑制。

考虑到单胺在情绪和行为调节中的作用，细胞因子诱导的单胺代谢变化以及下游神经活性代谢产物的产生可能会严重损害老年人的身心健康。故，促炎性细胞因子与脑功能和心理健康有一定的相关性。

图2炎症对单胺代谢的影响

大脑可塑性

炎症过程对大脑可塑性和神经回路的影响，大量的临床前数据表明促炎性细胞因子会调节神经可塑性。通过观察长期接受细胞因子（主要是干扰素-α）治疗的患者的神经影像，可以发现脑基底代谢发生重要变化，其额叶活动，基底神经节回路和多巴胺功能发生了改变。

下丘脑炎症

下丘脑参与体内平衡的调节（包括食欲和体重），也影响着个体的衰老。

下丘脑炎症的心脏代谢后果是多方面的，包括胰岛素分泌和葡萄糖代谢受损；进而导致肝脂肪变性，使糖异生和胰岛素抵抗存在更高的风险。

年龄和饮食引起的肥胖症大大增加了神经变性的风险。从机制上讲，由于食欲亢进和随后的肥胖引起的下丘脑神经干细胞的破坏会损害其重塑和可塑性，进而增强神经变性使认知能力下降。

当前研究的局限性是，很难区分下丘脑代谢炎症和单纯的下丘脑功能障碍。

免疫-脑相互作用与健康和心理健康的相关性

通过对神经生物学系统和大脑回路的影响，促炎性细胞因子促进行为症状，被称为疾病行为。其特征是疲劳，认知障碍，运动减慢，情绪障碍，快感不足，厌食，睡眠改变和对疼痛的敏感性增加。

疾病行为通常是适度的，它代表大脑对感染的综合和适应性反应，以增强免疫反应的功效。然而，在慢性或失调的免疫反应过程中，疾病行为可能会变得更加严重，并演变成临床上相关的行为症状，例如抑郁症。

在衰老过程或代谢紊乱的低度炎症中，炎症是健康受损的关键介质。年龄相关的低度炎症与色氨酸和酪氨酸代谢的显着变化有关，而色氨酸和酪氨酸的代谢与健康老年人的生活质量和心理健康状况的改变相关。总之，系统性炎症过程对中枢神经系统行为调节具有一定的影响，免疫耐受和肠脑互动影响着心理健康。

免疫力下降和低度炎症状态是衰老和与年龄相关的疾病的主要特征。

免疫能力的损害

下呼吸道感染的发生率随着年龄的增长而显著增加，因此肺炎是老年人疾病和死亡的主要原因之一。

低度炎症存在于肺部，导致衰老的肺部部分结构变化和生理的变化，并使老年人易患下呼吸道感染。

为预防感染，国家建议对老年人进行疫苗接种，但老年人免疫系统不能对新抗原起到保护作用，即不能用特异抗体达到血清保护水平，这种疫苗接种在老年人群中具有很大的局限性。免疫系统产生的针对病原体的保护性免疫反应的能力下降是否与低度炎症有关？有人做了以下研究。

对抑郁症老年患者和健康年轻受试者注射氟苯扎疫苗，抑郁老年患者的炎症介质升高，氟苯扎疫苗的抗体反应低于健康组。

肥胖与循环炎症标志物水平升高有关。与正常体重对照组相比，肥胖受试者对乙肝疫苗的反应较差，特异性抗体反应没有降低，接种流感疫苗后也无法产生特异性CD8+T细胞反应。然而，在2型糖尿病患者中没有发现这种现象。

同样，在感染艾滋病毒和未感染艾滋病毒的老年妇女以及年轻的非洲成年受试者中，接种前的促炎性单核细胞与接种后的黄热中和抗体效价呈负相关。

上述结果存在矛盾，因此需要进一步分析免疫系统保护性免疫反应与低度炎症的关系。

衰老癌症免疫能力

全国范围的健康调查或流行病学研究充分证明，随着年龄的增长，患癌症的风险增加。

在所有新诊断出的恶性肿瘤中，60％的是65岁以上的人群，70％因癌症死亡的也是65岁以上的人群。常见癌症的发生与低度炎症之间的关系仍然存在争议，但免疫系统在预防癌症中确实起关键作用。

特定的炎性环境会促进重要器官中肿瘤细胞的产生和恶化。人们普遍认为持续性炎症可能会促进遗传不稳定性和癌症发生，因此，部分炎症可以成为癌症诊断，预防和治疗策略的评价指标。

低度炎症与代谢功能

肠道屏障会随着年龄的增长而发生变化，并且与肠道菌群组成的改变有关。

在肥胖症和其他营养失调中可以观察到类似肠屏障的修饰，这可能有助于了解肠微生物群与肠屏障改变及相关健康影响有关的机制，脂肪组织分泌促炎细胞因子在全身性炎症中起关键作用。

低度炎症被认为是肝脏、肌肉和心血管功能障碍的新陈代谢变化的关键驱动力。

通过相关研究我们可以知道肠道屏障微生物群落生态系统的平衡是肥胖有关的疾病以及老年人常见的代谢紊乱的重要指标。在各种病理生理环境中，包括肠道微生物功能失调在内的肠道屏障功能紊乱均会导致促炎性过程，可能影响肠道健康，并扰乱肝脏，脂肪组织甚至大脑功能。

降低低度炎症改善老年人健康

美国国家老龄研究所（NIA）于年启动了干预测试计划（ITP），以评估遗传异质小鼠中的长寿药物。

非甾体类抗炎药在不同的生物体内表现出积极作用，但是还存在一定的局限性，并不能完全体现出是非甾体类抗炎药的作用。

由于实验风险的存在，要求健康人长期服用药物来评估疾病的潜在风险很难实施。

有科学证明，能够降低老年人低度炎症的策略可能能够降低与年龄有关的病理学的发生率。甚至有人提出了饮食中低剂量阿司匹林是一种成本效益合理的公共卫生干预措施。因此，降低低度炎症对改善老年人健康很有必要。降低低度炎症或通过营养预防可能是减少与年龄相关的功能衰退和疾病的发生率或严重性的重要方法。

饮食，特定饮食成分和低度炎症

在超重和肥胖的背景下，饮食模式、特定食物以及个别营养素和非营养素在影响低度炎症中的作用已被广泛研究。

关于饮食模式和特定食物的作用的大多数信息来自观察性研究，而有关营养素和食源性非营养素的信息则来自观察性研究和干预试验。但是，这些研究受试者并不全是老年人。

如健康饮食指数，替代性健康饮食指数，素食饮食和地中海饮食（MD）所描述的健康饮食模式均与较低的循环炎症指标相关。

在健康饮食的组成部分中，全谷物，蔬菜和水果，坚果和鱼类的摄入量，都与炎症有关。而多酚化合物，植物来源的抗氧化剂，纤维和益生元以及omega-3脂肪酸的摄入，可以减少低度炎症，由于肠道菌群和炎症系统之间的相互作用，益生菌在抗炎作用中也比较重要。

长链omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）的摄入量增加，导致这些脂肪酸在炎性细胞磷脂中的比例增加。将二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）掺入人的炎症细胞中，其部分代价是花生四烯酸的存在，导致可用于合成的炎症类二十烷酸（如前列腺素E2）的底物较少。通过改变类花生酸的产生，omega-3PUFAs可能会影响炎症和炎症过程。因此，可以认为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）具有抗炎作用。但是，经过相关研究发现，尽管普遍认为足够剂量的EPA+DHA具有抗炎作用，但低度炎症标记物测量的结果并不完全与预期结果一致。

缺乏一致性可能与以下方面的差异有关：

治疗持续时间；样本量及研究人群的特征（例如年龄，健康vs.患病，疾病类型，吸烟者与非吸烟者）;背景饮食；使用的EPA+DHA剂量；EPA和DHA的相对效用；化学配方（例如甘油三酸酯对乙酯）；存在的氧化应激程度；个体之间的遗传差异。

研究表明，在老年受试者（年龄65岁）中，使用德氏乳杆菌亚种。在6个月内增加了CD31+T细胞的数量，减少了CD8+CD28nullT细胞的数量，并阻止了巨细胞病毒的再激活，这表明食用益生菌可以减缓与T细胞免疫有关的免疫衰老。此外，在益生菌组中，还观察到血清IL-8降低和β-防御素2水平升高，但对血清IL-6或TNF-α浓度没有影响。

由此可知，益生菌可能对低度炎症和免疫衰老都有影响，但这些变化是否会转化为临床益处尚不清楚；由于研究的缺乏，益生菌、低度炎症和免疫功能之间的真正关联尚未可知。尽管存在关于其他年龄段益生菌抗炎作用的一些研究证据，但是，随着年龄的增长免疫系统发生变化，这些结果不能直接推断给老年受试者。

益生元和纤维最好定义为通过细菌或细菌释放消炎发酵产物来促进肠道良好状态的膳食化合物，通过益生元纤维调节微生物群降低低度炎症的有很强的操作空间。

维生素E

维生素E摄入量高（即78mg/d）的成年人与非使用者相比，血浆CRP浓度明显降低。在吴等人的研究中。对40名健康的男性和女性老年受试者（65岁）进行了研究，他们以不同剂量的维生素E与鱼油混合，给予三个月的混合物，能够抑制血液单核细胞的炎症反应（PMBC）。在mg/d的剂量下，这种作用更为明显，没有发现剂量反应效应。

番茄红素

对22-57岁的健康男性进行了8周的6或15mg/d番茄红素治疗。两种剂量均显着降低了粘附蛋白sICAM-1和sVCAM-1的血浆浓度，15mg/d同时也降低了CRP浓度。

虾青素

健康的成年女性每天服用0、2或8mg的虾青素，持续八周。服用虾青素2mg/d的受试者在第8周的血浆CRP浓度显着降低。

维生素D

在炎症的背景下，观察到的维生素D水平与炎症标志物之间存在显着关联。老年人经常缺乏维生素D，可以使用维生素D作为抗炎药，但仍缺乏强有力的临床证据，并且仍需要进行剂量反应随机试验以确定阈值。

（多）酚

已经有人提出将植物（多酚）作为抗炎分子，但缺乏有关的可靠证据。茶富含（多）酚类分子，其中大多数是儿茶素。

可可及其产品似乎在人类中发挥抗炎作用，但仍需进行大量研究来证明

1）这些作用是否仅限于健康的成年人志愿者或可扩展至老年人和患有心脏代谢疾病的患者；

2）可可成分主要的影响；

3）可可提取物的剂量；

4）可可（多）酚和其他成分相对于从其他食品中分离出来的其他类似分子作用是否更好。

橄榄及其衍生物富含酚类化合物，而其他植物油则不含这些化合物。

在体外，羟基酪醇通过抑制环氧化酶和脂氧合酶具有抗炎特性。

在体内，（橄榄磨废水）OMWW可以降低成人骨关节炎的CRP循环浓度。

橄榄酚类可能是抗炎药，但其活性的程度和确切性质仍有待充分阐明。

发展

各种介质、细胞以及相互连接的组织、器官和系统参与引起、响应和调节炎症。如果不考虑潜在的复杂相互作用，那么对抗低度炎症及其相关发病率的单靶标疗法可能无法完全有效。故我们需要涉及多个细胞或器官的生态、免疫和神经相互作用的网络理论。在这种理论中，可以涉及到个人不同的方面（遗传，表观遗传，转录组学，代谢组学和表型）与炎症的联系，可以提供能够区分健康状态的多维生物标志物。这样的综合分析可以帮助阐明许多具有炎症性发病机理的老年性疾病以及合并症和多发病的状态。最后，当整合来自“组学”分析的大规模数据集时，应该有可能重建自身的病史并做出疾病进展的预测。

建议进行更多关于老年人肠道微生物群、低度炎症与饮食的研究，并尽可能使用显著的标记物和生物标记物进行研究。最后特定饮食模式、食物、营养素和非营养素可以改善低度炎症可以用作健康声明或饮食建议的基础。

文章来源：

Healthrelevanceofthemodificationoflowgradeinflammationinageing(inflammageing)andtheroleofnutrition.AgeingResearchReviewsVolume40,November,Pages95-