进入21世纪后，随着经济的迅猛发展及生活水平和生活方式的改变，肥胖症已成为发达国家和发展中国家面临的最严重的公共健康问题之一，它与艾滋病、吸毒和酗酒共同组成了新的4大社会医学难题。目前，治疗肥胖症的主要措施包括节食和运动、药物治疗、手术治疗等。但因患者个人依从性差、不良反应多、手术风险高及并发症多等原因，临床应用受到限制。临床治疗迫切的需要效果显著，且侵入性小、患者痛苦少的治疗方法。近几年，随着肉毒杆菌毒素（BTX）在临床的广泛应用，相关研究发现，肉毒毒素同样可以应用于对肥胖症的治疗。在内镜下胃壁注射A型肉毒毒素治疗肥胖症不仅带来了较为显著的效果，同时也满足了侵入性小、患者痛苦少的要求。本文综述内镜下胃壁注射A型肉毒毒素治疗肥胖症的疗效及其进展。
肥胖症的危害与
治疗方法
1为了更客观的评估肉毒毒素注射之后小腿三头肌的痉挛状态会发生怎样的变化，来自于台湾国立成功大学物理医学与康复科的Lin博士等设计了一个装置，可对改良Tardieu进行定量评估，为了验证该装置的特异性，他们设计了相关研究，并将研究结果发表在JNeuroengRehabil年3月的在线期刊上。
在该研究中，研究者以改良Tardieu评定量表为基础，研发了一个可以定量评估小腿三头肌痉挛状态的装置，该装置小巧、便携，使用方式与常规改良Tardieu评定方法相似，主要测定关节角度和牵伸关节时的阻力。被牵伸的痉挛状态的肌肉神经成分和非神经成分则通过静态（R2）、动态（R1）和R2-R1角度来表示。
肉毒杆菌毒素2BTX是革兰阳性梭状芽胞杆菌在无氧条件下繁殖过程中产生的一种外毒素，能引起人畜严重的中毒症状甚至导致死亡，根据肉毒毒素不同的抗原属性，可分为A～G型7个血清型。目前，临床应用最广泛且投入生产的主要是A型（BTX-A）。早在年，Scott首次用动物实验证实了BTX-A有麻痹眼外肌的作用后，BTX-A已经在临床上广泛应用，其作用机制也已明确。BTX-A是神经毒素、血凝素和非血凝素蛋白的复合体，由一条重链和一条轻链组成。BTX-A通过重链的周围胆碱能神经元高度选择性结合位点及轻链的神经元内一系列的作用，可抑制神经肌肉接头乙酰胆碱的释放，进而影响胆碱能神经的信号传递，使肌肉松弛。BTX-A并不影响乙酰胆碱产生，数月后可通过新产生神经肌肉接头和轴突而恢复神经功能，因此，BTX-A可作为一种可逆性的治疗方法而广泛地用于临床。
内镜下注射A型肉毒杆菌毒素
的临床疗效
3自年Rollnik等在内镜下胃窦部注射BTX-A治疗一例肥胖症患者的研究结果显示，注射治疗后的4周时间，该患者不仅体重下降了9kg，且每餐摄入量减少了32.5%。这引起了人们的注意，随后更多的学者进行了相关的研究，BTX-A在治疗肥胖症方面的作用也愈加受到重视。现有研究多选取内镜下胃窦部胃壁肌层为注射点，也有相关研究同时选取胃窦部及胃底部肌层为注射点，研究对象8～24人，选取BTX-A的剂量为～U。根据注射点及所用剂量的不同，治疗效果也略有差异。值得注意的是，在只选取胃窦部肌层为注射点的试验结果显示，胃壁注射BTX-A带来减重效果并不理想，而选取胃窦部及胃底肌层联合注射的大部分试验的结果显示，胃壁肌层注射BTX-A有降低BMI的效果。BTX-A注射剂量和注射位点的选择，可能是影响BTX-A减肥疗效的两大重要因素，但仍需更多及更深入的相关研究支持。
中国学者也进行了相关研究。李莉等研究发现，19例患者经BTX-A注射治疗后均出现早饱症状，并伴有明显的进食量减少，以治疗后第1周最为显著，进食量减少约1/3，13例患者自诉有餐后腹胀的症状，平均胃半排空时间和平均延迟相时间在治疗后1周和4周较治疗前延长差异均有统计学意义，而治疗后12周差异无统计学意义，随访期间所有患者均无明显不良反应。治疗后4周、12周两试验组及19例患者整体体重和BMI均较治疗前显著降低。治疗前，患者体重平均（98±24）kg，治疗12周后，平均体重（94±24）kg，较治疗前降低1.0～12kg，其中10例（52.6%）降低超过5kg，12例（63.2%）降幅在5%左右，7例（36.8%）降幅达10%左右。治疗前，患者平均BMI（35±6）kg/m2，治疗后平均BMI为（33±6）kg/m2，差异均有统计学意义。外周血中与食欲相关激素包括；ghrelin、钛YY（PYY）、瘦素、胰岛素、胃动素等。19例患者在治疗12周后，整体空腹血清胰岛素和血浆胃动素水平治疗前后无明显变化，治疗后空腹血清瘦素水平与治疗前相比有下降趋势，提示瘦素抵抗好转，治疗后4周血浆ghrelin水平和治疗后12周血浆PYY水平较治疗前显著降低。患者在随访1年后，19例体重及BMI均有回升，这与BTX-A作用时间及作用机制有关。两试验组所用BTX-A剂量不同，但由于该试验的样本量较小，两组患者体重和BMI下降数值相比差异无统计学意义，所以尚不能肯定减重效果与剂量之间的关系，需扩大样本量做进一步研究。
总之，不论是中国的相关临床研究还是国外学者的相关临床研究均显示，胃壁注射BTX-A对肥胖症有治疗作用，BTX-A在治疗肥胖症方面仍有非常大的潜力。
胃壁肌层注射BTX-A减重的
可能机制
4
临床中有一种名为胃轻瘫的疾病，其主要临床表现为反酸、嗳气、恶心、呕吐、腹胀、体重减轻等。引起胃轻瘫的主要原因是胃肌收缩功能紊乱，导致胃排空障碍，胃内压升高。导致肥胖的最根本原因是，机体长期能量摄入大于能量消耗，使多余的能量以脂肪形式贮存。所以减少食物摄入和增加能量消耗是肥胖患者最基本、最有效的减肥方法。而根据BTX-A的作用机制，内镜下胃壁注射BTX-A引起胃壁肌肉特别是近胃窦部肌肉的松弛，可减慢胃排空，使胃内压升高，人为造成早饱、腹胀等胃轻瘫症状，可以使患者的摄入量减少，从而达到体重减轻的目的。目前研究认为，胃蠕动起自胃体上1/3区域，逐步而有节律地向幽门方向进行，除胃窦近幽门区的收缩，胃底在调节胃排空的过程中也起着重要作用。因此，推测胃底注射BTX-A能影响胃底的容受功能，引起早饱，从而抑制食欲，减少食物摄入量，使BTX-A减重效果更加显著，但其作用机制尚需进一步研究。
研究表明，ghrelin是目前唯一的外周促食欲激素，增加摄食量，刺激胃酸分泌和胃动力，增加脂肪组织和体重。据研究，ghrelin对食物摄入和体重的长期控制有重要作用，过量ghrelin可引起肥胖。ghrelin广泛分布于多种组织器官，其中胃组织中浓度最高，约占全身的20%，它是由28个氨基酸组成的肽，主要由胃体黏膜组织中X/A样内分泌细胞产生，部分还可产生于肠、垂体、肾、胎盘及下丘脑。相关实验都显示，肥胖症患者的血ghrelin水平明显高于体重正常的人群。所以注射BTX-A后引起外周血ghrelin下降，可能是胃底注射BTX-A对ghrelin分泌产生了抑制作用，影响到了食物的摄入量，从而发挥并加强了减重的效果。虽然具体的机制仍需进一步研究，但是不可否认BTX-A对ghrelin确实有尚待我们发现的作用。上述试验提到，在治疗12周后，患者空腹血ghrelin水平即有回升，主要是因为BTX-A的作用机制是抑制乙酰胆碱释放，并不影响乙酰胆碱合成。所以，随着神经肌肉接头和轴突的新生，可恢复于运动终板的连接功能，进而神经传导和肌肉活动得以逐步恢复。
肥胖症患者多存在瘦素抵抗，因此其瘦素水平通常都远高于体重正常人群。研究显示注射BTX-A后，可引起瘦素的降低，提示肥胖症患者的瘦素抵抗好转，但其好转与BTX-A是否有关系，需要更多研究来证明。注射BTX-A后还可引起其他外周血相关食欲激素改变。但因具体机制较为复杂，目前相关研究较少，所以尚不清楚。
胃壁肌层注射BTX-A可从机械和内分泌等多个方面影响胃排空，影响食物摄入量，从而达到减重的效果。
展望5国内外关于胃壁注射BTX-A治疗肥胖症的相关研究及临床的小范围应用，为临床治疗肥胖症带来了又一个新思路，也为不能耐受节食、减肥药品或手术的一些患者带来了福音。但BTX-A通常较为昂贵，并且BTX-A的持续时间多在3～6个月。为了维持疗效，多需反复注射。究竟该怎么达到剂量、疗效及持续时间3者的平衡，是更多学者需要考虑并且研究的问题，这也将会成为阻碍BTX-A发展的主要难题。虽然困难重重，但是我们相信在不远的将来，随着研究的深入，BTX-A在治疗肥胖症方面一定会有新的进展。来源：中华医学美学美容杂志年第22卷第1期
本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用。
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