脑深部电刺激术治疗肥胖症的研究进展

过去30年间，由于静态生活方式的出现、城市化进程的推进、基因遗传学的改变及高热量食物的摄取等因素，全球肥胖患者的数量足足增加了4倍，这使各种相关并发症大幅度增高、死亡率上升，并且这些现象随着时间的推移越来越严重。近年来，我国肥胖症快速蔓延，成人肥胖率呈现“爆炸性增长”

目前用于治疗肥胖症的方法主要有控制饮食、运动、药物及与大脑系统和肠道系统有关的各种手术等，并且也获得了一定的效果，但是这些治疗手段各有优缺点且适应证不同。脑深部电刺激术主要应用于如帕金森病、特发性震颤及肌张力障碍等疾病，但有研究证实应用DBS进行神经系统疾病治疗时，患者获得了食欲降低及体重减轻的效果，提示DBS技术可以应用于肥胖。在目前的电刺激治疗中，下丘脑作为与食物摄取等活动密切相关的脑区，主要参与控制机体对食物的获取及自身体质量的增减，动物实验报道证实经电刺激后，下丘脑对于食物的摄取量有明显影响，并且动物的体重明显降低。

DBS研究热点和主要靶点外侧下丘脑（lateralhypothalamic,LHA）外侧下丘脑通常被定义为“摄食中枢”，主要控制机体全身的糖代谢，含有分泌食欲肽和黑色素聚集激素2种与食欲相关神经肽的神经元及去甲肾上腺素等多种物质，以调控自身摄食活动。LHA是下丘脑中表达瘦素受体的主要部位，动物实验及人体基因学研究均证实瘦素缺失与肥胖症的发生有密切联系。不管是瘦素受体的减少，还是瘦素活性降低亦或是其他原因造成的肥胖症，作为与瘦素有密切联系的下丘脑区域，LHA都是研究及应用DBS治疗肥胖症的靶区域。但是同样也出现了LHA区域受损或是高频的电刺激时，机体摄食行为改变及后续体重减轻的现象。年Whiting等关于双侧LHA进行DBS之后的安全性检测跟踪报道为DBS可以作为治疗肥胖症的手段提供了有力的临床证据。他们对3例进行胃旁路手术以期控制体重但是却失败的肥胖症患者进行大脑双侧LHADBS治疗，在进行连续DBS治疗之后的跟踪随访中，接受治疗的患者体重有明显的下降，且没有出现明显的心理及生理副作用。腹内侧下丘脑（ventromedialhypothalamus,VMH）腹内侧下丘脑通常被定义为“饱食中枢”，控制机体对食物的消耗量及后续体重的改变，该部位也存在蛋白质类激素瘦素参与的代谢调节。早在20世纪60年代，Morgane就发现对实验鼠VMH用60Hz的电刺激时，实验鼠食欲下降，连续5d的刺激下食欲下降更加明显。Ruffin等的研究也显示，当对VMH区域用50~60Hz的频率进行电刺激时，实验动物摄食减少、体重减轻。这提示电刺激在机体的能量平衡中具有两方面的作用，即先通过电刺激分解储存在身体里的脂肪获得能量，给机体供能，然后这种新产生的能量最终减少了机体对食物的摄取。虽然这些研究都只是进行短期观察，并未进行长期的实验跟踪，但对于发现DBS潜在的功能有不可估量的价值。值得注意的是，在年，Hamani等给1例肥胖患者两侧VMH植入DBS电极后，该患者产生了“似曾相识”的感觉和一种身处另外一个环境中的错觉，这一副作用的产生要求在现有研究的基础上对VMHDBS进行更深层次的探索。伏隔核（nucleusaccumbens,NAc）目前，针对DBS肥胖症治疗的目标神经系统区域研究已经深入细化到大脑认知奖赏系统水平，相关调查研究发现肥胖患者大脑奖赏神经环路在其病态摄食行为中表现出了特有的调节作用，这一系统包括有伏隔核等。认知奖赏系统与调节机体对食物“渴望”的大脑区域密切相关，与相关核团控制区域具有一定重叠。伏隔核是维持体内奖赏系统平衡的重要部分，NAc壳部是目前DBS研究的重点区域，但是DBS作用于NAc的具体机制并不明确。中脑边缘皮质系统多巴胺（dopamin，DA）通路，通过介导奖赏系统参与食物摄取的调控，并且从中脑腹侧被盖区神经元发出投射纤维将神经信号传递到伏隔核。有研究表明肥胖症患者纹状体部DA信号存在异常，这种DA神经元通过强制性食物摄取来弥补奖赏性系统的功能异常。进行肥胖症外科手术治疗之后发现，D2受体数量增加；NAcDBS之后，同样观察到脑内D2受体数量的增加。因此，DBS可能影响NAc中神经电信号传递的潜在机制是：DBS影响从腹侧被盖区投射到NAc的神经元的细胞兴奋性，促进了DA的释放；同时也观察到DBS影响从皮质投射到NAc区域的神经元的细胞兴奋性，最终影响了神经递质的释放。NAc和所谓的控制奖赏性行为的皮质－纹状体－苍白球－丘脑－皮质环路（CSPTC）有密切的联系，在肥胖症情况之下该环路也受到了明显的影响，因此另外一种说法是DBS影响了CSPTC环路中各种神经元的同步化活动，从而影响了摄食行为的发生。

在过去的25年里，DBS作为一种相对安全的脑深部电刺激方法，为肥胖症的治疗提供了新的思路，并且一定程度上在肥胖症的治疗中取得了鼓舞人心的效果。因此，为了使DBS更好的应用于肥胖症的治疗，应该深入对DBS治疗肥胖症的作用机制及最新辅助手段的研究，在现有DBS大脑刺激区域的基础上，寻找更加准确、有效的目标区域。同时，未来的一部分研究应该致力于动物模型的建立，并应用其进行DBS治疗肥胖症机制研究及临床应用探索。我们相信，经过一系列的探索努力，DBS能够成为针对肥胖症治疗的有效手段之一。

本文选自“JREGANATOPERSURG(7)doi:10./jjssx.01ERANDongzhi,WULiangping,ZHANGYuxin”

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